抗菌肽的作用机制

了解抗菌肽(AMP)的作用机制对于在设计新的 AMP 疗法至关重要。多项研究强调了两种主要的AMP作用机制：膜破坏和免疫调节。然而，这并不意味着 AMP 不采用其他作用机制。例如，糖肽万古霉素主要通过抑制细胞壁肽聚糖的聚合和交联而不是破坏细菌细胞膜来起作用。

膜破坏

其作用机制涉及膜破坏的 AMP 通常依赖于宿主和病原体膜的不同组成来赋予选择性。哺乳动物细胞表面主要由带中性电荷的磷脂组成，如鞘脂或磷脂酰胆碱。另一方面，很大一部分细菌膜由带负电荷的磷脂组成，例如磷脂酰丝氨酸 (PS)、磷脂酰甘油 (PG) 和心磷脂。此外，围绕革兰氏阳性菌细胞膜的肽聚糖细胞壁含有大量带负电荷的磷壁酸，而革兰氏阴性菌外膜的外叶主要由带负电荷的脂多糖 (LPS) 组成。在这些情况下，一些 AMP 能够选择性地靶向癌细胞而不是正常哺乳动物细胞，这说明了膜成分对 AMP 选择性的重要性。

与细菌膜不同，哺乳动物膜还含有不带电荷的类固醇胆固醇，这会降低它们的流动性。这种降低的流动性与减少通常由 AMP 引起的膜重排有关。细菌外表面的整体负电荷可能是大多数 AMP 的阳离子性质的原因，这些 AMP 已进化为一种针对细菌的防御机制。由此产生的静电吸引力促进了最初的肽结合。已经表明，将 AMP 的正电荷降低到某个阈值以下可以显着降低其活性。然而，虽然增加正电荷通常会提高抗菌活性，但过高的电荷会导致脱靶毒性增加。增加的电荷密度被认为增强了水和 AMP 之间的相互作用，稳定了初始结合事件后由 AMP 形成的跨膜孔的亲水表面。然而，许多 AMP 是阴离子型的，在这种情况下，对带负电荷的膜的静电吸引乍一看似乎不是一种可行的机制。

一旦 AMP 与膜结合，它可以通过三种主要机制发挥其膜破坏活性：桶形、环形或地毯。在“barrel-stave”模型中，当达到(通常是α-螺旋)肽的阈值浓度时，束形成并作为孔插入膜中。作为“板条”的肽被定向，使得极性残基面向孔的内部，疏水残基面向外部，同时保持单个肽之间的横向相互作用。“环形”模型类似于“桶形”模型，因为形成了一个孔，但肽不是跨越膜，而是诱导膜局部变薄和弯曲，导致膜破裂。最后，在“地毯”模型中，肽覆盖膜表面，破坏其完整性并最终导致膜分散成被 AMP 隔离的颗粒。这个后期阶段有时也被称为“洗涤剂”模型。

膜破坏导致细胞死亡的方式可能会有所不同。膜破裂最终会导致重要化学梯度的消散，例如质子或金属离子的化学梯度。由于渗透压，离子梯度的变化会导致水流入细胞，从而导致膨胀并最终破裂。非膜破坏肽通常会干扰重要的细胞内通路。AMP 还可以通过降低细胞进入的屏障，从而促进抗生素到达其细胞内靶标，或通过作用于其他靶标。

AMP 导致膜破裂的趋势的一个吸引人的因素是，它们可能比传统抗生素更适合杀死不仅代谢活跃的细菌细胞，而且还杀死在生物膜结构中大量存在的缓慢生长和休眠的持久细胞。

免疫调节活性

除了通过膜破坏或抑制重要的细胞内过程直接杀死微生物外，许多 AMP 还能够与宿主免疫系统相互作用以调节其炎症反应。

为了应对感染，身体会识别与人体细胞无关的分子。这些分子标记被称为病原体相关分子模式 (PAMP) 和危险相关分子模式 (DAMP)。第一类包括来自微生物的分子，第二类与受损或受压的人体细胞有关。PAMP 和 DAMP 通常由来自先天免疫系统各种细胞的称为模式识别受体 (PRR) 的受体检测。当 PRR 检测到 PAMPs/DAMPs 时，各种信号通路被激活，导致炎症反应。在炎症期间，血管扩张和流向感染/损伤部位的血流量增加使吞噬白细胞(中性粒细胞、巨噬细胞等)和补体系统的组成部分，以蜂拥该区域并对抗入侵的病原体和/或开始修复过程。反应通常是立即的、非特异性的并且受到严格控制。炎症反应期间的细胞内信号传导非常复杂，涉及多种信号通路，最终导致适应性免疫反应的激活。一旦感染得到解决，炎症就会减少，循环白细胞的数量会恢复到基础水平。

开发免疫调节肽作为治疗剂最具挑战性的方面之一是破译肽与免疫系统之间的相互作用。到目前为止，许多研究集中在鉴定天然肽及其变体作为抗菌剂，以及抗内毒素药物，其结果已被Lohner及其同事、Kidric及其同事总结。

许多治疗脓毒症的实验性药物疗法都未能通过临床试验，重症监护医生目前缺乏专门批准用于治疗脓毒症的药物。尽管人乳铁蛋白的重组形式 talactoferrin α 未能通过临床试验，但抗菌肽和蛋白质在该领域显示出很大的希望，因为它们具有杀菌和/或免疫调节作用，这也可能为联合疗法铺平道路不同的 AMP，具有抗炎或杀菌作用。虽然已经对经典的天然 AMP 家族进行了初步研究，但我们认为 AMP 研究的一个增长领域是充分阐明它们的免疫调节活性，以便它们可以成功地用于治疗败血症。